Decifrando a esquizofrenia

Compreensão mais abrangente dos impulsos cerebrais nos portadores da doença oferece nova esperança de tratamento.

A palavra “esquizofrenia” hoje evoca nomes como John Nash e Andrea Yates. Nash, retratado no filme Uma Mente Brilhante, emergiu como um prodígio da matemática e recebeu o Prêmio Nobel por seu trabalho. Mas o distúrbio cerebral surgido quando jovem o perturbou tão profundamente que acarretou a perda de sua carreira acadêmica e o fez levar uma vida instável durante anos, antes de se recuperar. Yates, que sofria de depressão e esquizofrenia, afogou os filhos na banheira para “salvá-los do demônio” e está agora na prisão.

As experiências de Nash e Yates são típicas por um lado mas atípicas de outro. Em cerca de 1% da população mundial afetada por esquizofrenia, a maior parte permanece muito incapacitada por toda a vida adulta. Diferentemente de gênios como Nash, muitos demonstram inteligência abaixo da média mesmo antes de se tornarem sintomáticos e ainda sofrem um declínio do QI após a doença se instalar, invariavelmente durante o período adulto jovem. Infelizmente, somente uma minoria consegue obter um trabalho remunerado.

A doença pode ser tratada com medicamentos, mas eles são problemáticos. As principais opções atualmente, os antipsicóticos, eliminam todos os sintomas em somente cerca de 20% dos pacientes. (Aqueles com sorte suficiente que respondem ao tratamento tendem a manter o bom resultado caso continuem se tratando; muitos, todavia, abandonam a medicação, seja por causa dos efeitos colaterais, do desejo de ser “normal” ou da falta de acesso aos cuidados da saúde mental.) Dois terços obtêm algum alívio com os antipsicóticos, embora permaneçam sintomáticos por toda a vida, e o restante não apresenta uma resposta significativa.

Um arsenal inadequado de medicações é só um dos obstáculos no tratamento eficiente desse triste distúrbio. O outro diz respeito às teorias que guiam a terapia com drogas. As células cerebrais (neurônios) comunicam-se com moléculas denominadas neurotransmissores, que podem excitar ou inibir outros neurônios. Durante décadas, as teorias sobre a esquizofrenia focaram-se em um único neurotransmissor: a dopamina. Mas nos últimos anos, ficou claro que um desequilíbrio nos níveis dopaminérgicos é só uma parte da história e que, para muitos, as anormalidades mais importantes se encontram em algum outro fator. A suspeita recaiu, particularmente, na deficiência de um outro neurotransmissor, o glutamato. Os cientistas sabem agora que a esquizofrenia afeta virtualmente todas as partes do cérebro e que, diferentemente da dopamina, que desempenha um papel importante somente em regiões específicas, o glutamato é crucial em todos os locais. Como resultado, os pesquisadores estão buscando tratamentos capazes de reverter o déficit de glutamato subjacente.

Sintomas Múltiplos
Para desenvolver melhores tratamentos, os pesquisadores têm de compreender como se origina a esquizofrenia, considerando uma miríade de sintomas que se distribuem em categorias denominadas “positiva”, “negativa” e “cognitiva”.

O público está mais familiarizado com os sintomas positivos, particularmente a agitação, o delírio paranóide (quando o doente acredita que conspiram contra ele) e as alucinações, comumente o ouvir vozes. Alucinações de comando, onde vozes instigam a violência contra si mesmos e contra outros são um sinal extremamente grave: eles podem não resistir e atuar de forma violenta.

Os sintomas cognitivos e os negativos são menos graves, porém mais perniciosos. Podem incluir um agrupamento denominado os “4 A”: autismo (perda de interesse em pessoas e no ambiente), ambivalência (sentimentos opostos, como ódio e amor, expressos ao mesmo tempo), embotamento afetivo (manifestado por uma expressão facial suave e imperturbável), e perda de associação (no qual a pessoa encadeia pensamentos sem uma lógica evidente, freqüentemente misturando palavras sem sentido). Outros sintomas comuns incluem a falta de espontaneidade, discurso empobrecido, dificuldade de estabelecer uma relação e lentidão de movimento. A apatia e o desinteresse podem causar atritos entre os pacientes e seus familiares, que podem interpretar esses atributos como indolência em vez de uma das manifestações da doença.

Quando esquizofrênicos são avaliados em testes escritos, elaborados para detectar danos cerebrais, demonstram um padrão sugestivo de disfunção generalizada. Praticamente todas as áreas operacionais do cérebro, desde os processos sensórios mais básicos até os mais complexos requeridos pelo pensamento estão, de alguma forma, afetadas. Algumas funções, como a habilidade de formar novas memórias, temporárias ou permanentes, ou a resolução de problemas complexos, podem estar particularmente comprometidas. Os pacientes também demonstram dificuldade para resolver problemas triviais como descrever o que significa ter um amigo ou o que fazer quando todas as luzes da casa se apagam ao mesmo tempo. A incapacidade para lidar com assuntos simples, mais que qualquer coisa, indica os obstáculos que essas pessoas apresentam para levar uma vida independente. A esquizofrenia conspira no sentido de roubar das pessoas as qualidades mais intrínsecas que elas devem demonstrar para obter sucesso social: personalidade, habilidades sociais e equilíbrio mental.

Além da Dopamina
A ênfase nos distúrbios relacionados à dopamina como causa da esquizofrenia emergiu na década de 50, resultante de uma descoberta fortuita onde uma classe de medicamentos denominados fenotiazinas atuava no controle dos sintomas positivos da doença. Estudos posteriores demonstraram que essas substâncias atuam bloqueando a função dos receptores de dopamina D2, situados na superfície de certas células nervosas e que conduzem o estímulo dopaminérgico para o interior das células. Ao mesmo tempo, uma pesquisa conduzida por Arvid Carlsson, laureado com o Prêmio Nobel, revelou que a anfetamina, já conhecida como indutora de alucinações e delírios em usuários habituais, estimula a liberação de dopamina no cérebro. Juntas, essas duas descobertas levaram à “teoria da dopamina”, segundo a qual a maioria dos sintomas da esquizofrenia deriva do excesso de liberação de dopamina em regiões importantes do cérebro, como o sistema límbico (considerado o regulador das emoções) e os lobos frontais (tidos como reguladores do raciocínio abstrato).

Nos últimos 40 anos, tanto a força como os limites dessa teoria tornaram-se aparentes. Para alguns pacientes, especialmente aqueles com sintomas positivos, a hipótese provou ser consistente, minorando os sintomas e conduzindo o tratamento com adequação. Para a minoria daqueles que só exibem as manifestações positivas, a resposta terapêutica é muito boa desde que mantenham a medicação.

Para muitos, no entanto, a hipótese não se aplica. São aquelas pessoas cujos sintomas surgem gradualmente e nas quais os negativos sobrepõem-se aos positivos.

Essas observações levaram alguns pesquisadores a modificar a hipótese dopaminérgica. Uma correção sugere, por exemplo, que os sintomas negativos e cognitivos podem derivar de níveis dopaminérgicos reduzidos em certas partes do cérebro, como o sistema límbico. Como os receptores dopaminérgicos no lobo frontal são basicamente da variedade D1 (em lugar de D2), os pesquisadores continuam em busca de drogas que simulem receptores D1 enquanto inibem os D2.

No final da década de 80, ficou constatado que certas drogas, como a clozapina (Clozaril), por exemplo, têm menos probabilidade de causar rigidez e outros efeitos colaterais neurológicos que os tratamentos antigos à base de clorpromazina (Torazina) ou haloperidol (Haldol), e são mais eficazes para sintomas persistentes, tanto positivos como negativos. A clozapina, conhecida como um antipsicótico atípico, produz uma menor inibição nos receptores dopaminérgicos que as drogas mais antigas e atua melhor sobre vários outros neurotransmissores. Essas descobertas levaram ao desenvolvimento e à ampla adoção de vários antipsicóticos atípicos mais recentes, baseados na ação da clozapina (alguns dos quais, infelizmente, mostraram causar diabetes e outros efeitos colaterais indesejados). As descobertas também conduziram à proposição de que a dopamina não é o único neurotransmissor em desequilíbrio na esquizofrenia.

As teorias amplamente focadas na dopamina são problemáticas ainda sob outros aspectos. O desequilíbrio dopaminérgico não explica por que um esquizofrênico responde quase que totalmente ao tratamento enquanto outro não. Além disso, não consegue estabelecer por que os sintomas positivos respondem muito melhor que os negativos ou cognitivos. Finalmente, apesar de décadas de pesquisas, os pesquisadores da dopamina ainda têm de desvendar uma evidência incontestável: as enzimas que produzem esse neurotransmissor, assim como os receptores aos quais se liga, aparentemente não se alteram o suficiente para justificar a gama de sintomas observáveis.

A Conexão com o Pó de Anjo 
Se a dopamina não explica bem a esquizofrenia, qual seria o elo perdido? Uma pista crucial surgiu dos efeitos de uma outra droga: o PCP (fenciclidina), também conhecido como pó de anjo. Ao contrário da anfetamina, que imita só os sintomas positivos da doença, o PCP induz a sintomas semelhantes o conjunto das manifestações da esquizofrenia: negativos e cognitivos e, por vezes, positivos. Esses efeitos são observados não só em usuários do PCP mas também em pacientes aos quais são ministradas doses baixas de PCP ou cetamina (um anestésico com efeitos similares) em testes com drogas controladas.

Por volta dos anos 60, esses estudos permitiram traçar os primeiros paralelos entre os efeitos do PCP e os sintomas de esquizofrenia. Ficou demonstrado, por exemplo, que a administração de PCP a indivíduos resultava no mesmo tipo de distúrbios de interpretação de provérbios, como acontece na esquizofrenia. Estudos mais recentes com cetamina produziram semelhanças ainda mais convincentes. Sob o efeito dos sintomas da cetamina, principalmente, pessoas normais apresentam dificuldade de pensamento abstrato, aprendizado de novas informações, mudanças estratégicas ou armazenamento temporário de informações. Elas exibem lentidão motora e a redução na emissão da fala, similar à que observamos na esquizofrenia. A administração de PCP ou cetamina torna-as também introvertidas chegando, por vezes, ao mutismo; a fala, quando existente, é tangencial e concreta. O PCP e a cetamina raramente induzem alucinações esquizóides em voluntários normais, mas exacerbam esses distúrbios nos portadores de esquizofrenia.

A habilidade do PCP e da cetamina na indução de um amplo espectro de sintomas esquizóides sugere que essas drogas replicam algum desequilíbrio molecular relevante no cérebro de esquizofrênicos. Em escala molecular, essas drogas prejudicam o funcionamento dos sistemas de impulsos cerebrais do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do cérebro. Mais precisamente, bloqueiam a ação de uma forma de receptor glutamatérgico, conhecido como receptor NMDA, que desempenha uma função decisiva no desenvolvimento do cérebro, no aprendizado, na memória e no processamento neural em geral. Esse receptor também participa na regulação da liberação da dopamina e o bloqueio dos receptores NMDA produz os mesmos distúrbios da função dopaminérgica observados, tipicamente, na esquizofrenia. Portanto, uma disfunção no receptor NMDA, pode, por si só, explicar tanto os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia como as irregularidades dopaminérgicas presentes na raiz dos sintomas positivos.

Um exemplo de pesquisa implicando receptores NMDA na esquizofrenia refere-se à forma como o cérebro normalmente processa a informação. Além de fortalecer as conexões entre neurônios, os receptores NMDA amplificam os impulsos neurais, de forma bastante semelhante aos transistores de rádios antigos, que transformavam sinais fracos de rádio em som potente. Ao amplificarem seletivamente estímulos neurais importantes, esses receptores ajudam o cérebro a responder a algumas mensagens e ignorar outras, facilitando o foco mental e a atenção. De modo geral, as pessoas respondem mais intensamente a sons de freqüência inconstante que constante.

Se a redução da atividade do receptor NMDA produz os sintomas da esquizofrenia, o que causaria, então, essa diminuição? A resposta ainda não está clara. Alguns relatórios demonstram que os esquizofrênicos apresentam poucos receptores NMDA, apesar de os genes que originam esses receptores não estarem, aparentemente, afetados. Se os receptores NMDA estão intactos e presentes em quantidade suficiente, talvez o problema seja uma falha na liberação de glutamato ou na estrutura de compostos que interrompem a atividade do NMDA.

Há evidências sustentando cada uma dessas hipóteses. Estudos post mortem de pacientes esquizofrênicos, por exemplo, revelam não só baixos níveis de glutamato, como também altos níveis de dois compostos (NAAG e o ácido cinurênico) que prejudicam a atividade dos receptores NMDA. Além disso, os níveis sanguíneos do aminoácido homocisteína estão elevados. A homocisteína, assim como o ácido cinurênico, bloqueia os receptores de NMDA do cérebro. Geralmente o padrão de ataque da esquizofrenia e seus sintomas sugerem que as moléculas que desestabilizam os receptores NMDA podem se acumular no cérebro do doente, apesar de não haver consenso na questão. Mecanismos inteiramente diferentes podem acabar explicando a razão da transmissão enfraquecida do receptor NMDA.

Novos Tratamentos
Independentemente das causas da atuação anormal do NMDA na esquizofrenia, uma nova compreensão – e estudos preliminares em pacientes – oferecem esperança de que a terapia com drogas possa corrigir o problema. Suporte para essa possibilidade provém de estudos demonstrando que a clozapina, um dos mais eficazes medicamentos para a esquizofrenia até agora identificados, é capaz de reverter os efeitos comportamentais do PCP em animais, o que não ocorre com os antipsicóticos antigos. Além disso, testes de curto prazo com agentes conhecidos por estimular os receptores NMDA têm se mostrado bastante encorajadores. Além de enfatizar a hipótese do glutamato, esses resultados permitiram o início de testes clínicos a longo prazo. Se se mostrarem eficazes em testes de larga escala, os agonistas dos receptores NMDA irão se tornar uma primeira nova classe de medicamentos desenvolvidos especificamente para combater os sintomas negativos e cognitivos da doença.

Nós conduzimos alguns desses estudos com colegas e ao administrarmos os aminoácidos glicina e D-serina a pacientes já em tratamento medicamentoso tradicional, eles apresentaram um declínio entre 30 a 40% nos sintomas cognitivos e negativos e alguma melhora nos sintomas positivos. A administração da D-ciclosserina, medicamento usado principalmente no tratamento da tuberculose mas que tem reação cruzada com o receptor NMDA, produziu resultados similares. Baseados nesses achados, o National Institute of Mental Health organizou testes clínicos em quatro hospitais para determinar a efetividade da D-ciclosserina e da glicina em tratamentos para a esquizofrenia.

Nenhum dos agentes testados até agora apresentariam as propriedades necessárias para a comercialização. As doses requeridas, por exemplo, poderiam ser muito altas. Por isso, nós e outros pesquisadores estamos explorando caminhos alternativos. As moléculas que diminuem a remoção da glicina das sinapses cerebrais – conhecidas como inibidoras de transporte de glicina – poderiam permitir que a glicina permanecesse na região um tempo maior que o habitual aumentando, assim, a estimulação dos receptores NMDA. Os agentes que ativam diretamente os receptores do glutamato “tipo AMPA”, trabalhando em sintonia com os receptores NMDA, também se encontram sob investigação ativa. Além disso, foram propostos os agentes que previnem a degradação da glicina ou D-serina no cérebro.

Diversas Vias de Ataque
Cientistas interessados em aliviar o sofrimento dos esquizofrênicos estão também voltados para além dos sistemas de excitatórios cerebrais, para outros fatores que poderiam contribuir ou proteger contra a doença. Por exemplo, os pesquisadores estudaram o tecido cerebral de pessoas mortas comparando, simultaneamente, a atividade de centenas de milhares de genes em indivíduos com e sem esquizofrenia. Até agora eles observaram que muitos genes importantes para a transmissão de impulsos através das sinapses são menos ativos nos esquizofrênicos – mas ainda não ficou claro o que, exatamente, essa informação nos diz sobre como a esquizofrenia se desenvolve ou como tratá-la.

Ainda assim, estudos genéticos na área têm rendido descobertas intrigantes. A contribuição da hereditariedade para a esquizofrenia gerou sempre controvérsias. Se a doença fosse ditada somente pela herança genética, o gêmeo idêntico de um esquizofrênico também seria, necessariamente, doente, porque os dois apresentam a mesma composição genética. Mas o que constatamos na realidade, é que quando um gêmeo é esquizofrênico, o irmão idêntico tem cerca de 50% de chance de ser afetado. Além disso, somente cerca de 10% dos parentes em primeiro grau (pais, filhos e irmãos) compartilham a doença, apesar de apresentarem em média 25% de genes em comum com a pessoa afetado. Essa disparidade sugere que a herança genética pode fortemente predispor pessoas à esquizofrenia, mas que fatores ambientais são capazes de causar a doença em pessoas suscetíveis, ou talvez protegê-las. As infecções pré-natais, a má nutrição, complicações no parto e danos cerebrais estão entre as influências suspeitas de promover a desordem em pessoas geneticamente predispostas

Nos últimos anos, foram identificados vários genes que, aparentemente, aumentam a suscetibilidade para a esquizofrenia. Curiosamente, um desses códigos genéticos para uma enzima (catecol-O-metiltransferase) está envolvido no metabolismo de dopamina, particularmente no córtex pré-frontal. Os genes codificadores de proteínas, denominados disbindina e neurregulina parecem afetar o número de receptores NMDA no cérebro. O gene para uma enzima envolvida na decomposição da D-serina (D-aminoácido oxidase) pode existir em múltiplas formas, a mais ativa produz um aumento cinco vezes maior na possibilidade de risco para a esquizofrenia. Outros genes são capazes de originar características associadas à esquizofrenia, mas não a própria doença. Como cada gene envolvido na esquizofrenia produz somente um pequeno aumento no risco, estudos genéticos devem incluir um grande número de pacientes para poderem detectar um efeito, o que acaba gerando, com freqüência, resultados conflitantes. Por outro lado, a existência de genes múltiplos predispondo à esquizofrenia pode explicar a variabilidade de sintomas entre os doentes.

Finalmente, os cientistas estão em busca de pistas ao produzir imagens cerebrais de pessoas vivas e compará-las aos cérebros de mortos. Em geral, esquizofrênicos exibem cérebros menores que pessoas não afetadas pela doença, de idade e sexo compatíveis. Enquanto os déficits eram antes creditados e restritos a áreas como o lobo frontal cerebral, estudos mais recentes revelaram anormalidades semelhantes em várias regiões cerebrais: os esquizofrênicos apresentam níveis anormais de resposta cerebral quando realizam tarefas que ativam não só os lobos frontais, mas também outras áreas do cérebro, como as que controlam processos auditivos e visuais.

A mais importante revelação de uma pesquisa recente talvez seja a de que nenhuma área do cérebro é “responsável” pela esquizofrenia. Tal como um comportamento normal requer que todo o cérebro atue como uma orquestra afinada, assim também a quebra de função na esquizofrenia deve ser vista como uma ruptura nas interações muitas vezes sutis entre as diferentes regiões cerebrais.

*Scientific American Brasil.

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